top of page
llc.jpg

En Uruguay, se diagnostican unos 200 casos nuevos de leucemia linfoide crónica (LLC) al año. Es el tipo de leucemia de mayor prevalencia entre mayores de 60 años y una de las patologías oncohematológicas más frecuentes en el país.

​

Hoy existen diferentes fármacos destinados a combatirla, pero no todos ellos son igualmente efectivos entre los pacientes.

 

Estudiar la efectividad de estos fármacos en la realidad social de nuestro país y seleccionar el mejor de ellos de acuerdo a cada paciente, es vital a la hora de tomar decisiones médicas. Por ello, la interacción entre investigadores y médicos hematólogos juega un rol fundamental.

  LEUCEMIA  
  LINFOIDE CRÓNICA  

MUTACIONES PROBLEMÁTICAS

La LLC es el tipo de leucemia más común en las personas mayores de 60 años en el mundo. En Uruguay, la incidencia es de cinco casos cada 100.000 personas por año. Es un tipo de cáncer linfático que se produce cuando la cantidad de linfocitos B aumenta por encima de los valores normales y se acumulan en sangre periférica, médula ósea y órganos linfoides secundarios.

 

Los linfocitos B son un tipo de células del sistema inmune que producen anticuerpos contra organismos invasores, y que además son capaces de recordarlos para atacarlos más rápidamente si vuelven a infectar al cuerpo.

 

Para cumplir esta función fisiológica, los linfocitos B necesitan mutar parte de su ADN y así producir una diversidad de anticuerpos capaces de atacar a cada cuerpo extraño que se presenta en una infección. Antes de que los linfocitos se conviertan en fábricas secretoras de anticuerpos, retienen a ese anticuerpo que producen anclado a su membrana (en forma de un receptor del linfocito B, llamado BCR). Eso les confiere una identidad única y, a partir de esta etapa, el receptor funcionará como una antena específica de la célula, amplificando señales de crecimiento y sobrevida.

​

La molécula responsable de provocar estas mutaciones en el BCR es la enzima llamada AID. Así, cuando ese BCR muta y reconoce al agente extraño, el linfocito es activado, comienza a proliferar y produce los anticuerpos necesarios para atacar al invasor.

 

Estos eventos generadores de mutaciones a través de la enzima AID sobre la célula B son normales y fisiológicas. Sin embargo, el aumento de la presencia de esta AID puede generar también mutaciones inespecíficas (en otros genes), llevando al desarrollo y/o la progresión de leucemias y linfomas de células B.

IMG_1157.jpg

En Uruguay, dado que es una de las enfermedades oncohematológicas más frecuentes, existe un grupo interinstitucional de científicos dedicado a la investigación sobre la LLC que hoy nuclea a varios hospitales y mutualistas.

​

Precisamente, con el fin de hacer seguimientos y estudios de cómo evolucionan los pacientes con la enfermedad, el Grupo Uruguayo de LLC (GURU-LCC) ofrece un ámbito de articulación entre el área de investigación básica y clínica para contar con mejores herramientas que ayuden a definir mejores tratamientos más efectivos para los pacientes.

UN GRUPO CON HISTORIA

IMG_1151.jpg

Si bien el origen del Grupo Uruguayo de LLC (GURU-LLC) puede situarse a mediados de 2014 —impulsado principalmente por el proyecto del Programa Iberoamericano de Ciencia y Tecnología para el Desarrollo (CYTED) coordinado por Pablo Oppezzo, responsable del Laboratorio de Investigación en LLC (iLLC) del Institut Pasteur de Montevideo—, los vínculos iniciales se remontan a unas décadas más atrás, con las primeras colaboraciones científicas entre la Facultad de Medicina de la Universidad de la República y el Hospital Maciel.

​

A comienzos del año 2000, científicos expertos en el área de la LLC como el profesor Guillermo Dighiero, Otto Pritsch, y Alfonso Cayota junto a colegas del medio científico focalizados en la oncología como Eduardo Osinaga, trabajaban en el Departamento de Inmunobiología de la Facultad de Medicina. En este contexto surge la primera colaboración científica con Raúl Gabus, médico hematólogo y director del Servicio de Hematología y Trasplante de Medula Ósea del Hospital Maciel, y Ana Inés Landoni, entonces estudiante de maestría. Oppezzo, en aquel entonces estudiante de maestría PEDECIBA, bajo la dirección de Álvaro Babino, Osinaga y Pritsch comienza a involucrarse en el área de la LLC en el marco de un proyecto otorgado por la Comisión de Lucha Honoraria Contra el Cáncer​ para el estudio de esta patología.

​

“La idea del proyecto era brindar a los médicos la posibilidad de contar en Uruguay con un marcador de pronóstico que se había empezado a usar recientemente en el primer mundo y que parecía tener un gran valor para la estatificación molecular de esta leucemia”, recuerda Oppezzo.

​

“La identificación de mutaciones en el receptor BCR del linfocito leucémico es al presente uno de los mejores marcadores moleculares de pronóstico para la LLC. Además, el proyecto permitía la recolección de células de pacientes otorgando la posibilidad de realizar estudios in-vitro destinados a encontrar nuevos y mejores marcadores de pronósticos para esta enfermedad. En ese contexto y con objetivos científicos más bien humildes enmarcados en tesis de posgrado de estudiantes jóvenes se comienza a esbozar por primera vez la imagen de un grupo nacional de LLC”, detalla.

​

​

Tras la creación del IP Montevideo a fines de 2006, e impulsado por sus mentores, Dighiero —director ejecutivo en ese entonces— y Pritsch, Oppezzo —ya con su doctorado y postdoctorado finalizados—defiende en el año 2013 ante un comité científico internacional su proyecto de creación de un laboratorio dedicado a la investigación de la LLC en el IP Montevidel, el iLLC. Este equipo junto con los anteriores colaboradores de Oppezzo del Hospital Maciel y sus mentores amalgama finalmente el GURU-LLC.

​

“Con el Maciel ya veníamos trabajando y publicando en conjunto desde 2010, pero en 2014 fue cuando se estableció el grupo oficialmente. Por ese entonces también incorporamos a la Cátedra de Hematología del Hospital de Clínicas y en el correr de los años también se adhirieron el Hospital Británico, el Casmu, SMI, COSEM, Asociación Española, MUCAM, Circulo Católico y el Hospital Militar. En estos momentos estamos trabajando para incorporar también a centros del interior”, comenta Oppezzo.

IBRUTINIB: UN FÁRMACO QUE OCUPA

El GURU-LLC tiene más de seis proyectos en desarrollo. Dos de ellos están vinculados al uso de Ibrutinib, un fármaco indicado como tratamiento para la LLC que, como comprobó el iLLC en 2019, su efecto disminuye la cantidad de células tumorales mutadas por la enzima AID en la sangre de pacientes tratados con esta droga.

 

El Ibrutinib tiene como función bloquear específicamente la activación y proliferación del linfocito tumoral. La FDA de EEUU aprobó su uso en 2013 para el tratamiento de LLC, y en Uruguay es uno de los fármacos que el Fondo Nacional de Recursos incluyó en 2018 para tratar esta enfermedad.

​

​

IMG_1111 (1).jpg

Si bien en la mayoría de los casos la LLC puede ser controlada mediante fármacos, existen pacientes —principalmente aquellos con una afección (deleción) en el gen TP53— que no responden al tratamiento estándar. Para esos pacientes no existía tratamiento efectivo hasta que surgieron los fármacos inhibidores de tirosina-quinasas (Ibrutinib) o aquellos dirigidos a disminuir la expresión de moléculas anti-apoptoticas (Venetoclax). Al presente ambas drogas son usadas con éxito en todo el mundo para el tratamiento de la patología en pacientes con la deleción TP53. Sin embargo, en algunos casos termina generándose resistencia al fármaco o efectos secundarios que obligan a frenar el tratamiento.

En concreto, el primer proyecto que lleva adelante el grupo uruguayo a nivel nacional implica el seguimiento de unos 20 pacientes con LLC tratados con la droga Ibrutinib. El objetivo final es el de hacer un estudio de la evolución del estado de estas personas a nivel clínico/molecular, mientras se evalúan diferentes marcadores moleculares de progresión y resistencia al tratamiento en la célula tumoral.

INTERACCIÓN CON IMPACTO EN EL PACIENTE

Para llevar adelante sus investigaciones, el GURU-LLC se apoya en un biobanco aprobado por el Instituto Nacional de Donación y Trasplante  de Células, Tejidos y Órganos (INDT).

​

Un biobanco es un lugar que reúne y almacena muestras biológicas —de diferentes tejidos, según la especificidad y los objetivos del grupo de estudio—, lo que permite el uso de esas muestras para la realización de proyectos científicos biomédicos, previamente aprobados por los correspondientes Comités de Ética de cada una de las instituciones participantes en el estudio.

 

Físicamente establecido en el IP Montevideo, este biobanco contiene solo células de pacientes que padecen LLC en diferentes estadios y han decidido voluntariamente donar muestras de su sangre.

 

Oppezzo destaca la gran importancia de generar esta interacción clínica-básica fluida entre los médicos e investigadores. “Los mejores grupos científicos a nivel mundial se integran con médicos, investigadores y técnicos focalizados en problemas de salud particulares”, señala.

 

“La biología de cada cáncer es demasiado compleja para ser entendida por una sola disciplina. Es necesario, por lo tanto, unir las piezas del rompecabezas, desde la biología hacia la clínica y viceversa, para lograr visualizar la imagen final que nos ayude entender mejor lo que está pasando durante el desarrollo de la enfermedad. Solo así podremos acceder, primero a preguntas científicas relevantes y luego a respuestas de interés biomédico aplicables al paciente”, agrega.

 

“¿Qué le pasa a las células tumorales luego de que son tratadas con Ibrutinib o con Venetoclax? ¿Cómo le fue al paciente durante y al finalizar la terapia? ¿Recibió el tratamiento de manera correcta? ¿Mejoró? Si no mejoró, ¿por qué pasó eso? Lo que nosotros, los investigadores, podemos entender sobre un cáncer en particular es potenciado exponencialmente gracias a la interacción con el médico clínico, y esto puede ser recíproco. El trabajo en conjunto con un objetivo en común y focalizado en lograr la cura de los pacientes y en el camino prolongar su sobrevida brindando una mejor calidad de vida al paciente es la aspiración de este grupo”, concluye el investigador del IP Montevideo.

EQUIPO DE INVESTIGADORES INVOLUCRADOS EN ESTE PROYECTO:

Institut Pasteur de Montevideo

  • Guillermo Dighiero

  • Otto Pritsch

  • Pablo Oppezzo

  • Florencia Palacios

  • María Elena Márquez

  • Rita Uría

  • Gimena Dos Santos

  • Eugenia Payque

  • Juliana Querol

  • Jorge Souto

Hospital Maciel:​

  • Raúl Gabus

  • Ana Inés Landoni

  • Victoria Remedi

  • Alfredo Adinolfi

mural completo soleado_edited.jpg
bottom of page